這篇文章主要講解了“如何使用IMPUTE2進(jìn)行基因型填充”，文中的講解內(nèi)容簡單清晰，易于學(xué)習(xí)與理解，下面請(qǐng)大家跟著小編的思路慢慢深入，一起來研究和學(xué)習(xí)“如何使用IMPUTE2進(jìn)行基因型填充”吧！

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提供了以下兩大功能

1. haplotype phasing,單倍型分析

2. genotype imputation,基因型填充

基因型填充的基本模型示意如下

需要兩個(gè)基本元素，第一個(gè)是檢測樣本的分型結(jié)果，即圖中所示的study genotypes, 第二個(gè)元素稱之為reference panel, 對(duì)應(yīng)圖中的reference haplotypes, 利用高密度的reference panel對(duì)檢驗(yàn)樣本為覆蓋到的SNP位點(diǎn)，或者缺失的分型結(jié)果進(jìn)行填充，對(duì)應(yīng)圖中問號(hào)表示的位點(diǎn)。

該軟件的安裝比較簡單，官網(wǎng)提供了編譯好的可執(zhí)行文件，下載解壓縮即可

對(duì)應(yīng)的代碼如下

wget https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute_v2.3.2_x86_64_static.tgz
tar xzvf impute_v2.3.2_x86_64_static.tgz

除了軟件外，還需要reference panel，官網(wǎng)也提供了對(duì)應(yīng)的下載文件，包括hapmap和1000G兩個(gè)常用的reference panel,鏈接如下

https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute_v2.html#download

impute2官方推薦了一套基因型填充的最佳實(shí)踐，步驟如下

1. 對(duì)檢測樣本的原始分型結(jié)果質(zhì)控，使用GWAS分析的質(zhì)控條件即可

2. 校正基因組版本，hapmap和1000G都是基于hg19版本，必須保證和reference panel的基因組版本一致，才可以準(zhǔn)確填充，如果不一致，可以使用UCSC的liftOver工具進(jìn)行轉(zhuǎn)換

3. 校正鏈的方向, hapmap和1000G的結(jié)果都是基于參考基因組的正鏈表示的，為了和reference panel進(jìn)行匹配，必須將芯片的分型結(jié)果也統(tǒng)計(jì)校正到正鏈

4. 選擇reference panel，1000G比hapmap的snp位點(diǎn)數(shù)量更多，密度更大，是目前最常用的reference panel, 其中又分成了不同的人群，對(duì)于某些研究，可以選擇更加契合自己的人群，比如選擇亞洲人群進(jìn)行分析

5. 基因型填充

6. 填充后的質(zhì)控，對(duì)填充后的分型結(jié)果進(jìn)行過濾，同樣基于GWAS的質(zhì)控條件

7. 關(guān)聯(lián)分析，填充后的snp位點(diǎn)數(shù)量更多，有助于檢測陽性的信號(hào)

8. 顯著關(guān)聯(lián)區(qū)域的重新填充，對(duì)于GWAS篩選出來的陽性區(qū)域，可以使用更加嚴(yán)格的參數(shù)重新填充，再進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，確保分析的可靠性

impute2提供了以下兩種用法

1. one step

填充準(zhǔn)確率最高的方法，基本用法如下

impute2 \
-m ./Example/example.chr22.map \
-h ./Example/example.chr22.1kG.haps \
-l ./Example/example.chr22.1kG.legend \
-g ./Example/example.chr22.study.gens \
-strand_g ./Example/example.chr22.study.strand \
-int 20.4e6 20.5e6 \
-Ne 20000 \
-o ./Example/example.chr22.one.phased.impute2

基因型填充計(jì)算量非常大，所以需要先拆分染色體，對(duì)每條染色體進(jìn)行填充。上述是官方自帶的一個(gè)例子，對(duì)22號(hào)染色體進(jìn)行填充，-m參數(shù)指定連鎖圖譜，-h和-l參數(shù)指定reference panel的單倍型結(jié)果，對(duì)應(yīng)后綴為haps和legend，-g參數(shù)指定study樣本的分型結(jié)果，格式為GEN, -strand_g參數(shù)指定snp位點(diǎn)的正負(fù)鏈信息，用于校正鏈的方向，-int參數(shù)指定需要填充的染色體區(qū)域，包含了起始和終止兩個(gè)位置的值，對(duì)應(yīng)的長須推薦小于5Mb, -Ne參數(shù)官方推薦取值為20000，-o參數(shù)指定輸出的填充結(jié)果。

2. two step

增加了對(duì)study樣本的pre-phasing, 運(yùn)行速度更快，pre-phasing基本用法如下

impute2 \
-prephase_g \
-m ./Example/example.chr22.map \
-g ./Example/example.chr22.study.gens \
-int 20.4e6 20.5e6 \
-Ne 20000 \
-o ./Example/example.chr22.prephasing.impute2

-prephase_g參數(shù)表示對(duì)study樣本進(jìn)行pre-phasing, -m參數(shù)可以提高單倍型分析的準(zhǔn)確性。

基于pre-phasing的結(jié)果進(jìn)行填充的基本用法如下

./impute2 \
-use_prephased_g \
-m ./Example/example.chr22.map \
-h ./Example/example.chr22.1kG.haps \
-l ./Example/example.chr22.1kG.legend \
-known_haps_g ./Example/example.chr22.prephasing.impute2_haps \
-strand_g ./Example/example.chr22.study.strand \
-int 20.4e6 20.5e6 \
-Ne 20000 \
-o ./Example/example.chr22.one.phased.impute2
-phase

即使采用兩步法，基因型填充仍然是一個(gè)運(yùn)行時(shí)間很長的步驟，在實(shí)際操作中，可以同時(shí)結(jié)合染色體拆分和染色體劃分窗口兩種方式，再加上并行來提升運(yùn)行效率。

官方提供了更多的用法示例，鏈接如下

https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute_v2.html#examples

感謝各位的閱讀，以上就是“如何使用IMPUTE2進(jìn)行基因型填充”的內(nèi)容了，經(jīng)過本文的學(xué)習(xí)后，相信大家對(duì)如何使用IMPUTE2進(jìn)行基因型填充這一問題有了更深刻的體會(huì)，具體使用情況還需要大家實(shí)踐驗(yàn)證。這里是創(chuàng)新互聯(lián)，小編將為大家推送更多相關(guān)知識(shí)點(diǎn)的文章，歡迎關(guān)注！

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